Nature Commun丨中山大学易陈菊等团队研究发现阿尔兹海默病一个有前景的治疗靶点：Cx43半通道

2025年7月1日，中山大学第七附属医院易陈菊、第三军医大学组织学与胚胎学牛建钦、合肥工业大学食品与生物工程学院查正宝共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Connexin43 hemichannel blockade turns microglia neuroprotective and mitigates cognitive deficits in a mouse model of amyloidosis”的研究论文。研究确定小胶质细缝隙连接蛋白43（Cx43）半通道是AD中小胶质细胞反应性的调节因子，并将其定位为一个有前景的治疗靶点。

AD患者尸检组织显示斑块周围小胶质细胞中Cx43水平升高。在APPswe/PS1dE9（APP/PS1）的淀粉样变性小鼠模型中，研究发现小胶质细胞Cx43半通道与小胶质细胞功能障碍相关，这反过来又加剧了β淀粉样变性的病理。通过基因敲除小胶质细胞Cx43半通道，使小胶质细胞转变为神经保护表型，增强小胶质细胞-斑块相互作用，同时抑制神经毒性，从而减缓AD样病理的进展。研究开发了TAT-Cx43@LNPs，一种通过脂质纳米颗粒系统递送的Cx43半通道靶向肽，有效地延缓和挽救了APP/PS1小鼠的β-淀粉样蛋白相关的神经病理和认知障碍。本研究为Cx43半通道靶向治疗进入临床试验提供了依据。

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最普遍的神经退行性和认知障碍。数十年来对AD的广泛研究无法完全揭示其复杂而神秘的病理生理学。正在进行的新药开发工作主要以广泛接受的淀粉样蛋白级联假说为指导，该假说导致临床试验失败率高达98%，令人震惊。最近的β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体疗法仅适用于非常早期的AD患者，但仍未能阻止其进展。为了解决治疗这种不可逆疾病的僵局，研究必须确定新的靶点来解决Aβ积累以外的病理生理机制。

在涉及早期AD的一系列细胞类型中，研究集中在小胶质细胞上，它们是中枢神经系统（CNS）病理学的第一反应者。AD小鼠的小胶质细胞在斑块前阶段经历显着而复杂的病理变化。这些变化也见于表现为AD初始阶段的轻度认知障碍患者。这种小胶质细胞称为疾病相关性小胶质细胞，其特征是与AD相关的基因过表达。最近的研究强调了小胶质细胞在AD中的双重作用。小胶质细胞与Aβ斑块建立密切相互作用，形成核壳结构限制对邻近神经细胞的损伤并积极参与Aβ清除。然而，反应性小胶质细胞也通过参与异常的突触去除和诱导促炎、神经毒性的微环境来促进神经退行性变。尽管进行了广泛的研究，但由于小胶质细胞在疾病进展过程中具有显着的灵活性和多种作用，靶向小胶质细胞仍然是一个未知的领域。然而，任何将小胶质细胞转变为神经保护状态的细胞特异性方法都可能代表AD治疗的新方法。

AD进展过程中病理性小胶质细胞的一个独特特征与connexin43（Cx43）有关。通过原位单细胞转录组定位证明AD小鼠斑块状小胶质细胞中Cx43的上调。Cx43蛋白升高也通过对从AD小鼠中分离的小胶质细胞进行蛋白质组学分析来证实。连接蛋白形成间隙连接通道，这是细胞间通讯的基础，以及自分泌或旁分泌信号传导的半通道。连接蛋白表达代表了CNS中大胶质细胞的一个显着特征，将星形胶质细胞和少突胶质细胞连接到胰腺胶质细胞合胞体中。最近的研究表明，Cx43表达升高和通道功能改变是AD病理学中的关键因素，而Aβ暴露已发现在体外激活小胶质细胞Cx43半通道。然而，小胶质细胞Cx43在AD病理学中的详细贡献以及小胶质细胞Cx43作为治疗靶点的潜力在很大程度上仍未得到探索。

研究通过靶向Cx43半通道探索了AD的细胞特异性治疗，同时对死后人类AD大脑的深入检查证实了小胶质细胞Cx43的异常增加。使用APPswe/PS1dE9（APP/PS1）小鼠a β病理模型，研究进一步确定了AD发病过程中与小胶质细胞Cx43相关的发病机制，表明小胶质细胞Cx43半通道的破坏使小胶质细胞转变为神经保护反应状态。研究者将这一发现转化为基于脂质纳米颗粒的多肽药物递送系统，在临床前试验中通过抑制小胶质细胞Cx43半通道来阻止和逆转AD进展。

图1TAT-Cx43@LNPs预防AD早期的神经发病机制（摘自Nature Communications）

来源：iNature

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60746-w